Higuaín w styczniu 2007 roku został zawodnikiem Realu Madryt. Ówczesny prezes Ramón Calderón zapłacił za niego około trzynaście milionów euro. W barwach Realu Madryt zadebiutował 14 stycznia w meczu osiemnastej kolejki Primera División przeciwko Realowi Saragossa, w którym zaliczył asystę. Od tamtej pory do zakończenia sezonu, wystąpił w dwóch pojedynkach Ligi Mistrzów. Rozegrał także dziewiętnaście meczów ligowych, w których zdobył dwie bramki i zaliczył pięć asyst.
W pierwszym meczu okresu przygotowawczego sezonu 2007/08 z Hannoverem 96 Higuaín zmarnował kilka okazji do strzelenia bramki, jednak mimo wszystko spotkanie to mógł zaliczył do udanych. W kolejnych meczach prezentował się równie dobrze. Pod koniec okresu przygotowawczego nabawił się kontuzji kostki, która uniemożliwiła mu grze przez prawie miesiąc. Po powrocie do gry rozegrał 29 meczów i strzelił osiem bramek w lidze. W Pucharze Króla zagrał cztery razy zdobywając jedną bramkę. W meczu z Osasuną, po którym Real wywalczył kolejne mistrzostwo Hiszpanii, Higuaín zaliczył asystę przy bramce Arjena Robbena w 87. minucie, a w 89. minucie sam wpisał się na listę strzelców, ustanawiając wynik na 2:1 dla "Królewskich".
27 października Higuaín w wygranym 3:2 meczu z Athletikiem Bilbao strzelił dwie bramki, natomiast 8 listopada zdobył wszystkie gole dla swojego zespołu w zwycięskim 4:3 pojedynku przeciwko Málaga CF.
W pierwszych tygodniach grudnia 2010 zdiagnozowano u piłkarza przepuklinę dysku lędźwiowego i jedynym słusznym rozwiązaniem był zabieg operacyjny. 5 stycznia 2011 Gonzalo ogłosił, że podda się operacji w klinice neurochirurgii w Chicago. Zabieg odbył się 11 stycznia i Higuain został wypisany następnego dnia po udanej operacji. Treningi wznowił na początku kwietnia 2011.